Le virus de l’hépatite C n'est en principe pas présent dans les sécrétions vaginales ni dans le sperme mais présent dans le sang et probablement dans la salive.

Sa transmission semble relativement difficile et nécessite des concentrations du virus élevées contrairement au cas de l'hépatite B.  La transmission se fait essentiellement par la mise en contact directe d’un sujet indemne avec le sang d’un sujet infecté. Les deux principaux modes de contamination sont donc la toxicomanie intraveineuse et la transfusion de sang contaminé. La fréquence de l’infection est (donc) considérée plus élevée chez : les sujets transfusés avant 1991, les toxicomanes, les hémophiles, les hémodialysés, les transplantés. La transmission sexuelle semble également très faible. Les recommandations de l'usage des préservatifs ne paraissent pas indispensables sauf  en certaines circonstances susceptibles de créer un contact sanguin et d’augmenter le risque infectieux (plaies génitales, rapports en périodes menstruelles ...). La transmission inter-humaine au sein des familles est rare mais non exceptionnelle en situation de promiscuité accrue. Il faut fermement  recommander  l'éviction de tout partage des objets de toilette (ciseaux à ongles, rasoir, brosse à dents, peignes, brosse à cheveux, coupe ongles...).

Les piqûres accidentelles sont rarement contaminantes. Le risque de transmission du VHC est de l’ordre de 3% ; à titre d’information il est de 30% pour le VHB et de 0,3% pour le VIH (faible charge virale). Le risque nosocomial (risque de transmission lié à des actes médicaux ou chirurgicaux) est difficile à évaluer. Il a pu être présent quand certains matériels n’étaient pas ou mal décontaminés. Le strict respect des règles d’hygiène, le développement de circulaire de désinfection des matériels médicaux et l’utilisation accrue du matériel à usage unique ont permis une quasi disparition de ce risque.

Un tiers des cas sont aujourd'hui des cas dits "sporadiques", c’est à dire sans cause évidente identifiée.